使用天冬酰胺酶的背景和目标

• 天冬酰胺酶是儿童急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤现代多药化疗方案的关键组成部分
• 制定澳大利亚和新西兰地区天冬酰胺酶产品使用的临床实践指南

天冬酰胺酶的作用机制

• 天冬酰胺是所有细胞蛋白质生产和细胞生长所必需的
• 天冬酰胺酶分解天冬酰胺和谷氨酰胺，产生氨、天冬氨酸和谷氨酸
• 白血病/淋巴瘤细胞因天冬酰胺合成酶表达低，依赖细胞外天冬酰胺供应，天冬酰胺缺乏导致白血病细胞凋亡
• 持续的天冬酰胺耗竭对天冬酰胺酶治疗的长期益处至关重要

血清天冬酰胺酶活性

• 测量天冬酰胺水平是评估天冬酰胺酶效果的理想方法，但测量困难
• 血清天冬酰胺酶活性（SAA）水平与血清天冬酰胺浓度呈负相关，可作为评估天冬酰胺耗竭的替代指标
• 国际公认的标准SAA阈值为≥0.1 IU/mL（100 IU/L），与足够的天冬酰胺耗竭相关

天冬酰胺酶治疗的重要性

• 天冬酰胺酶在儿童急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤治疗的化疗骨干中起关键作用
• 未接受所有方案指定的天冬酰胺酶治疗的高危患者，无病生存概率低于接受者

天冬酰胺酶制剂

• 大肠杆菌产品长效，是澳大利亚和新西兰地区一线用药
• 菊欧文氏菌来源的短效产品免疫原性不同，用于对大肠杆菌来源产品过敏的患者
• 澳大利亚和新西兰最常用的一线和二线产品分别是培门冬酶（Oncaspar）和重组天冬酰胺酶（Enrylaze）
• 天冬酰胺酶（Erwinase）在澳大利亚的使用逐渐减少
• 卡拉斯帕酶聚乙二醇（Asparlas）在美国和加拿大使用，未在澳新注册

天冬酰胺酶的临床反应

• 超敏反应分为过敏、过敏样反应和沉默失活
• 过敏和过敏样反应临床明显，报告发生率3% - 37%
• 培门冬酶临床反应的危险因素包括诱导后开始用药和更多无天冬酰胺酶间隔期
• 过敏是免疫介导反应，有临床特征和天冬酰胺酶活性失活；过敏样反应无天冬酰胺酶活性中和，症状相似，区分较难

预防性用药

• 一些研究表明抗过敏药物预防性用药可降低不良事件和制剂更换率，另一些研究显示益处有限
• 专家组建议在澳新地区使用天冬酰胺酶产品时，预防性用药与治疗药物监测（TDM）结合
• 应常规准备肾上腺素，以防严重反应

天冬酰胺酶反应的管理

• 各中心每次使用天冬酰胺酶治疗时，需做好提供紧急护理的准备
• 准确分级天冬酰胺酶反应，根据最新版不良事件通用术语标准（CTCAE）进行
• 一级或二级反应可在4 - 7天后评估早期SAA水平
• 一级或二级反应可考虑用相同天冬酰胺酶制剂再挑战，预防性用药中加入氢化可的松
• 三级或更高级别反应应换用替代天冬酰胺酶产品

治疗药物监测

• 建议澳新所有地区测量患者SAA水平进行TDM
• 至少50%规定剂量给药后进行准确TDM
• TDM用于评估天冬酰胺酶产品是否达到预期血清水平、区分过敏和过敏样反应、识别沉默失活
• 长效天冬酰胺酶每次给药和短效天冬酰胺酶疗程中至少进行一次TDM
• SAA水平≥0.1 IU/mL（≥100 IU/L）认为天冬酰胺耗竭足够
• 澳大利亚和新西兰有多家实验室可进行SAA检测

沉默失活

• 患者产生中和抗体但无过敏临床症状时发生沉默失活，发生率0% - 8%
• 沉默失活导致治疗无益处，但仍有肝、胰腺和血栓形成等毒性风险
• 培门冬酶给药后第7天SAA水平≤0.1 IU/mL或第14天（卡拉斯帕酶聚乙二醇为第21天）低于定量下限，强烈提示沉默失活，建议换用短效天冬酰胺酶产品
• 短效产品48小时谷值低于定量下限提示沉默失活，需独立样本验证

毒性

• 各种天冬酰胺酶产品的毒性包括超敏反应、胰腺炎、血栓形成和肝毒性
• 年龄较大、肥胖、高体表面积和某些遗传变异增加毒性可能性
• 一项研究表明胰腺炎和骨坏死风险可能与SAA水平升高有关
• 有研究评估减轻毒性的技术，如左旋肉碱减少青少年/年轻成人肝毒性
• eviQ数据库有成人定期血液和生化评估监测毒性的建议，但不用于常规儿科
• 年轻成人和基线肥胖患者常用单瓶剂量上限，但需进一步研究其是否减轻毒性

换用替代天冬酰胺酶治疗的指征

• 聚乙二醇化天冬酰胺酶产品三级至四级不良反应
• 抗天冬酰胺酶抗体导致的沉默失活，天冬酰胺酶水平检测不到
• 聚乙二醇化天冬酰胺酶产品不耐受